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从“非感染非肿瘤性炎症”看IgG4相关疾病与未命名疾病
杨岫岩 医生网站 杨岫岩预约挂号 杨岫岩出诊时间   2016-08-11 16:00:10 作者:杨岫岩 来源: 文字大小:[][][]

从“非感染非肿瘤性炎症”看IgG4相关疾病与未命名疾病

杨岫岩  广州中山大学附属第一医院风湿免疫科
 
IgG4相关疾病是21世纪才获得命名的一类疾病。虽然病名是新的,但这类疾病却是一直存在于临床,而且不是罕见病。只是因为医生们一直不知其名,而成为陌生和疑难的疾病。近几年医学界发现,这类疾病虽然受累的脏器和组织不同,导致临床表现各异,但是病理学改变却非常相似,都是以IgG4阳性的淋巴浆细胞浸润为主,多伴有纤维化的炎症反应,特征性的病理改变是有大量IgG4阳性的浆细胞。这类病人还常常伴有血清IgG4异常增高。虽然一些“有名氏疾病”,如米库利次病、腹膜后纤维化、硬化性胆管炎、I型的自身免疫性胰腺炎等,可能将被归属于IgG4相关疾病。但是更大一部分IgG4相关疾病,在过去确实是属于“无名氏疾病”。由于没有名字,临床也就无法下诊断,更无法按照“确诊下药”这样一个经典的临床诊治思路。这些疾病由于“无名氏”而理所当然地成为了非常疑难的疾病。万幸的是,IgG4相关疾病现今已经被业界认识,获得命名而成了“有名氏疾病”,日后的诊治有了依据。按照历史唯物主义的观点,我们完全可以预测,在未来的数年、数十年或数百年后,将仍然会有一些未命名的疾病被陆续命名。像IgG4相关疾病一样,在获得命名之前,并非不存在。对于这些疑难的“无名氏疾病”,我们应该如何治疗?
 
1.非感染非肿瘤性炎症临床思路的形成
 
“非感染非肿瘤性炎症”是针对疑难病例的一个诊治思路。既然是一个思路,就不存在对与错的问题。它只是给临床上一个“山重水复”的疑难病例,多了一个“柳暗花明”的思路而已。最近笔者回顾了近十几年,按照“非感染非肿瘤性炎症”临床思路诊治成功的上百个无法下诊断的疑难病例中,发现有部分病例的临床、实验室指标(高IgG血症)、影像学特征和病理描述,非常相似于文献中的IgG4相关疾病。由于当时血清IgG4的检测没有应用于临床,导致目前只能是回顾性疑似诊断。
多数风湿性疾病是自身免疫介导的炎症性疾病。不论是红斑狼疮、血管炎,还是类风湿关节炎、皮肌炎,治疗上均有一些共性,就是抗炎和调节免疫。所以风湿科医生审视一个病人的时候,往往不只是看其损害哪个系统和脏器,更重要的是看其病变的性质。这样一个风湿免疫科疾病特征性的思维方式,是形成“非感染非肿瘤性炎症”诊治思路的基础。或者说“非感染非肿瘤性炎症”这就是风湿免疫科的临床思维模式。
风湿免疫科本身就有许多难以下诊断的疑难病。在经典的疾病诊断中,存在有许多的“未分化……”:未分化结缔组织病、未分化血管炎、未分化脊柱关节病、未分化关节炎等等。这些“未分化”常常使年轻的专科医生感到困惑,其他临床学科的医生感到迷糊,所以风湿免疫病学科被认为是疑难病科。当然,风湿免疫科并不涵盖全部临床疑难病,而是涵盖那些自身免疫性炎症相关的疑难病例。
长期以来,由于没有对这种临床思维方法冠以具体的概念,大家都是在“只有意会,没有言传”之中,默默地承传着。许多风湿免疫专科的医生需要经过很长的临床经验积累,才能慢慢地悟出其中的门道。为了使年轻医生更容易学习和理解风湿免疫科的这种思维方式,更快形成专科特色的临床思维习惯,以提高对风湿免疫病的诊治技巧,笔者于2003年将其具体化和概念化,提出了“非感染非肿瘤性炎症”这样一种诊治思路,并发表在《广东医学》(2003年),随后又先后在《新医学》(2005年)、《中华内科杂志》(2007年)等学术期刊上阐述过这个理念。
 
2.非感染非肿瘤性炎症不是一个诊断
 
非感染非肿瘤性炎症不是一个诊断,更不是一个疾病名称,而是一个疑难病诊治的思维模式。临床上的疑难病例会诊或讨论,常常会遇到这样一种状况,就是无法下一个确切的诊断。由于无法确诊,治疗用药也就无从下手。但是临床工作不是纸上谈兵,作为一名医生,我们不能因为无法确诊,或该疾病还未被命名,就让其坐以待毙,治病救人是医生的天职。从我们的阅历和长期的循证实践中,所积累的经验能否帮助我们治疗这类非常疑难的疾病呢?
风湿免疫科医生面对这类无法下诊断的疑难病例时,往往是从病变的性质来看问题。首先要确定是否炎症性疾病。如果是炎症性疾病,就要进一步确定是感染性炎症还是非感染性炎症;是肿瘤性炎症还是非肿瘤性炎症。如果确实无法下诊断,就要考虑感染的几率有多大?肿瘤能不能排除?如果能排除感染和肿瘤,即使无法下一个确切的疾病诊断,也会对该病例有一个“非感染性、非肿瘤性炎症”的概念。然后就尝试着在密切观察之下,根据该病例的具体临床特点,包括病史、损害部位、炎症活动程度、疾病的急重轻缓,以及各种实验室指标、影像学特征、病理改变特征等等,小心翼翼地选用适当的抗炎与免疫调节药物,进行治疗,并在治疗中,根据疗效和反应(正负反应),一边判断,一边调整,以力求安全和成功地救助这些非常疑难的病人。
但必须注意的是,运用“非感染非肿瘤性炎症”这样一个风湿免疫科的临床思维,需要高度强调2个问题:一是避免形成懒惰的临床思维,未排除感染和未排除肿瘤就往这里靠;二是治疗这类诊断不确定的病人,一定要密切观察,不断反思,不断纠正诊断思路和调整治疗方案。
对于暂时无法下诊断的病例,可能存在下列几种情况:一是我们的阅历不够,该疾病已经有命名,但我们和我们的会诊团队不认识该疾病,这一点是需要我们不断学习和积累,以提高自身和团队的素质;二是该病例目前处在疾病的初期或不典型发病状态,导致不能满足现有各个疾病的诊断标准,对于这类病例需要我们在随访治疗中完善和调整诊治思路;三是该病例确实是“无名氏疾病”,这就需要认真分析该疾病的病变性质,如果是炎症性的,而且经过努力,基本上排除了肿瘤性炎症、感染性炎症、物理化学损伤性炎症等,就可以归入“非感染非肿瘤性炎症”的思路范围,尝试从抗炎和免疫调节的角度治疗疾病。
临床上还常见到一些病例,影像学(包括PET-CT)提示肿瘤,但是病理提示炎性改变,包括各种染色和免疫组化等,各大医院和病理中心进行病理会诊,均无法确定是否肿瘤。这个时候如果肿瘤科或血液科无法按肿瘤治疗,可以先由风湿免疫科试行抗炎和免疫治疗。如果确实不是肿瘤,抗炎和免疫治疗后常常可以获得较好疗效,有些可以达到炎性肿块消失后停药随访数年没有复发的“痊愈状态”。如果是肿瘤性疾病,抗炎和免疫治疗往往无效,或开始的数周或数月可能“有效”,炎性肿块缩小,但继续随访治疗中又失效,“炎性肿块”又逐渐增大,这个时候需要再做病理活检,以确定是否肿瘤(尤其是淋巴瘤)。
 
3.IgG4相关疾病
 
IgG4相关疾病是21世纪才被认识。2009年《风湿性疾病年鉴》称之为“IgG4阳性合并多器官淋巴增生综合征”,2010年之后较多使用“IgG4相关疾病”,2012年2月《新英格兰医学杂志》以“IgG4相关疾病”为题,全面描述的该疾病的发病机理和临床特征,使这一病名被获得一致的认可。
2000年前后,消化科医生注意到,有一个类型(后被称为I型)的自身免疫性胰腺炎,影像学显示胰腺均匀或不均匀肿大,酷似胰腺癌,但病理不见癌细胞,这类患者血清IgG4增高,病理检查显示较多IgG4阳性的浆细胞浸润。此后IgG4受到临床重视,并陆续报道了与IgG4相关的各个系统的损害。目前认为,与其他风湿免疫科疾病一样,IgG4相关疾病几乎可以累及全身每一个系统:肝胆道、胰腺、腮腺与颌下腺、眶周、肾脏、肺脏、淋巴结、脑脊膜、大动脉、乳腺、前列腺、甲状腺、脑垂体、心包膜、骨骼、皮肤等。起病初期常常是累及单个或几个部位。由于病变部位不同,临床表现可以差异很大,但其组织病理学表现却非常相似。这种自身免疫相关的,可以累及各个系统的炎症性疾病,责无旁贷地成为风湿免疫科疾病。
IgG4相关疾病一个重要的临床线索,就是单个或多个器官或组织肿胀增大。视诊、触诊或影像学酷似肿瘤样病变,但病理检查否定肿瘤,而是淋巴细胞和浆细胞浸润为主的炎性病变。在过去,这类疾病检查至此就到了尽头。临床没有一个可供诊断的疾病名称;实验室缺乏一个有诊断意义的检验指标;病理提示炎症性改变,告诉医生“请结合临床考虑”。可是对于一个“无名氏疾病”,医生如何能够“喊”得出其名字呢?这类病人如果就诊于有一定阅历和经验的风湿免疫科医生,或许会得到一个好的结局。而更多的患者可能是在各个医院和科室之间转来转去,最后不了了之。
现在IgG4相关疾病已经是一个疾病名称。相信血清IgG4水平的检测将很快被纳入临床实验室检验项目。当临床上疑诊这类疾病而做病理检查时,或者病理科发现淋巴细胞或浆细胞浸润为主的炎性病变,而又无法下诊断时,要注意进行IgG4的免疫学标记。如果IgG4阳性的浆细胞增高,可以诊断为IgG4相关疾病;血清IgG4水平显著增高也是诊断IgG4相关疾病的重要依据。需要注意的是,有30%的IgG4相关疾病患者血清IgG4水平不高[2],而且血清IgG4水平可以随着疾病波动而起伏,短暂激素治疗就可能显著下降。所以血清IgG4水平不高不是排除该疾病的依据。
 
综上所述,IgG4相关疾病作为一个新的疾病名称,使这部分过去的“无名氏”疑难病变成了“有名氏”疾病,满足了确诊下药的常规临床模式。然而IgG4相关疾病并没有包含全部的疑难病,“非感染非肿瘤性炎症”将继续为那些有待命名的疑难病的治疗提供一个有效的思路。
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