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韦格纳肉芽肿的诊断与治疗
杨岫岩 医生网站 杨岫岩预约挂号 杨岫岩出诊时间   2006-12-10 17:45:00 作者:杨氏书屋 来源: 文字大小:[][][]
韦格纳肉芽肿的诊断与治疗
 
彭穗伟、杨岫岩(中山医科大学附属第一医院风湿免疫科)
 
上一讲介绍了韦格纳肉芽肿的临床特征,这一讲主要谈谈辅助检查、诊断标准和治疗要点。
 
二.辅助检查:
 
1.病理检查
韦格纳肉芽肿的病理活检主要是由耳鼻喉科协助,采用鼻咽镜或鼻内镜下活检。典型的病理改变是:受累组织的坏死、肉芽肿性炎症和血管炎。但是,上呼吸道的活检标本中,同时存在这三种病理特征者仅占3%~16%,许多病人只有其中1~2种病理表现。
经纤维支气管镜活检的阳性率不高;手术开胸活检的阳性率可高达90%,但临床可行性低。肾穿刺活检,肾脏病理改变主要是局灶性和节段性肾小球肾炎,也可见不同程度的纤维蛋白样坏死和增殖性改变,仅占3%的病例可肾脏的肉芽肿性改变,所以肾活检对诊断意义不大,但可了解肾脏损害的程度。皮肤活检可显示各种不同的病理改变,由急性的或慢性的非特异性的血管炎,至典型的坏死性肉芽肿性血管炎,皮肤的白细胞碎裂性血管炎也见报道。
 
2.血管造影
血管造影对大~中的血管炎有用,但对诊断韦格纳肉芽肿等小血管炎无帮助。
 
3.中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)
1985年发现ANCA与血管炎的关系,用间接免疫荧光法检测的ANCA分为两种类型,核周型(p-ANCA)和胞浆型(c-ANCA),与韦格纳肉芽肿相关的ANCA主要是c-ANCA。已进一步证实,其靶抗原主要是分子量为29KD的丝氨酸蛋白酶,命名为蛋白酶3(PR-3)。已有研究显示,韦格纳肉芽肿病人的c-ANCA/抗PR-3抗体阳性率为80%,并具有较高的特异性,而且ANCA的滴度与疾病的活动性呈正相关关系。
 
三.诊断标准
 
诊断韦格纳肉芽肿的标准尚未统一,在亚太地区,尤其是亚裔人种,比较多采用日本厚生省1988年的韦格纳肉芽肿诊断标准:
 
    1.主要症状:①慢性鼻炎和副鼻窦炎症状:鼻腔阻塞、脓性鼻溢、鼻衄;②慢性肺炎:咳嗽、咯血、呼吸困难、胸痛;③慢性肾炎:蛋白尿、血尿、肾功能损害。
    2.病理活检:呼吸道有坏死性肉芽肿病变;纤维素样血管炎;灶性、节段性或新月体型肾小球肾炎。
具备上述1项主要症状和病理活检者可诊断韦格纳肉芽肿,具有2项主要症状而无病理活检者为可疑诊断。
 
四.药物治疗
 
在过去,韦格纳肉芽肿是预后极差的致死性疾病,在应用激素和免疫抑制剂之前,其平均存活期为5个月,82%的病人在1年内死亡,单独用激素治疗也只能使平均存活期延长至1年,激素和环磷酰胺联合治疗可使5年存活率达到80%。1992年,美国NIH回顾了过去24年158例韦格纳肉芽肿的随访资料,在接受标准的每日环磷酰胺和激素治疗者中,91%病情明显改善,75%达到完全缓解。可见,治疗韦格纳肉芽肿必须强调细胞毒免疫抑制剂和激素联合化疗,不可过分保守。当然,韦格纳肉芽肿是一异质性疾病,有少数局限型的病人可能没有严重的内脏损害,在决定细胞毒免疫抑制剂和激素剂量和疗程时,要充分考虑药物的效益与风险之比值。
 
    1.类固醇激素
激素是治疗韦格纳肉芽肿的基本药物,但必须与细胞毒免疫抑制剂联合使用。虽然一些局限型的病例可能只用激素就可缓解病情,但若不用细胞毒免疫抑制剂,疾病将很快复发和加重。
    对于危重的病人,如严重的肺部病变或急进性肾小球肾炎,需要采用静脉滴注较大剂量激素(甲基泼尼松龙80mg~200mg/d)治疗,1~2周后开始减量。只有少数病人需要大剂量激素(甲基泼尼松龙500mg~1000mg/d)冲击治疗。
大多数病人采用标准大剂量激素疗法,每日1mg/kg体重,6~8周或疾病好转后2周开始减量。
 
2.环磷酰胺
环磷酰胺是细胞毒免疫抑制剂。它大大地延长了韦格纳肉芽肿的生命,使临床缓解率明显升高,复发率下降。
 
(1)标准疗法:环磷酰胺和激素联合是治疗韦格纳肉芽肿的标准疗法。治疗初期主张静脉注射环磷酰胺200mg隔日1次。或每周1次400mg~600mg。疗程至少需要6个月以上,超过半数需要达到1年以上。需要注意监测血象,一般要求白细胞总数不低于3.5×109/L,或中性粒细胞不低于1.5×109/L。环磷酰胺要求较长的疗程,一般在激素减药或停药后环磷酰胺还需要继续用药。普遍要求在疾病完全缓解后还需要口服环磷酰胺维持治疗1年以上。长期环磷酰胺治疗的主要副作用之一是出血性膀胱炎,这是由于环磷酰胺的代谢产物丙烯醛对膀胱上皮细胞的毒性作用,鼓励病人每天多饮水,勤排尿,可减轻这方面的副作用。骨髓抑制、感染和血液系统肿瘤也应被注意。
 
(2)环磷酰胺冲击疗法:每月1次环磷酰胺冲击疗法治疗韦格纳肉芽肿,虽然副作用低于持续使用环磷酰胺疗法,但疗效不及上述标准疗法。
 
3.甲氨喋呤
甲氨喋呤是细胞毒免疫抑制剂。每周小剂量甲氨喋呤治疗类风湿关节炎已取得较满意的疗效和较少的副作用,近年已有学者开始试用其治疗其它自身免疫性疾病。已有报道甲氨喋呤治疗类风湿血管炎、结节性多动脉炎、大动脉炎等血管炎有效。由于韦格纳肉芽肿的标准疗法是后期每日口服环磷酰胺,且环磷酰胺的疗程长达2~3年以上,毒副作用甚大。在确定了甲氨喋呤的抗风湿地位后,近年人们已开始偿试用甲氨喋呤替代环磷酰胺治疗韦格纳肉芽肿,以降低治疗风险。Hoffman等(1992年)首先报道用每周小剂量甲氨喋呤治疗29例韦格纳肉芽肿,76%的病人有明显好转,69%获得病情缓解,72%的病人可以停用激素(平均10个月),有3例在大剂量激素和甲氨喋呤治疗期间出现肺部感染。美国NIH(1994年)报道了激素和甲氨喋呤治疗42例韦格纳肉芽肿,83%的病人有明显好转,71%获得病情缓解,12%保持在疾病低活动状态,复发率50%。这些结果显示其具有取代或部分取代环磷酰胺治疗韦格纳肉芽肿的趋势,但需要更广泛的临床试验,尤其是对照试验才能下结论。按照目前的观点,我们认为,对于重症的韦格纳肉芽肿,应该用环磷酰胺,轻型或缓解期病人,则用甲氨喋呤,以减少副作用。甲氨喋呤的用法参照类风湿关节炎的治疗,每周1次,每次7.5mg~15mg,较顽固的病人适应增加剂量至每次25mg。
 
4.抗菌素的治疗
大多数韦格纳肉芽肿伴有呼吸道的感染。鼻道和副鼻窦的感染菌株多是金黄色葡萄球菌。这些感染不但影响临床应用免疫抑制治疗,而且对疾病本身也有影响。研究证实,上呼吸道金黄色葡萄球菌慢性带菌的韦格纳肉芽肿病人更容易复发。所以,抗菌治疗预防疾病复发已成为一些临床家的研究思路。已有多份研究报告显示复方新诺明治疗或预防韦格纳肉芽肿复发有效,但其确切疗效仍有争议,有待进一步的对照研究。
 
5.大剂量免疫球蛋白
静脉输注大剂量免疫球蛋白对韦格纳肉芽肿有辅助治疗作用,它可以改善一些关节、皮肤和上呼吸道的症状,但对眼睛、肺部和肾脏的损害无效。临床上更主要的是利用其改善病人体质,暂时地增强病人非特异性抗病能力,以利于免疫抑制剂的治疗。
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